·“到底精液質(zhì)量低到哪個(gè)程度需要ICSI，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確閾值和標(biāo)準(zhǔn)，不太主要結(jié)合前向運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)、力個(gè)強(qiáng)精子形態(tài)及病史（不育年限、代代不育類型）等綜合分析。試管特別是嬰兒非重度男性因素不孕的夫妻，選擇IVF還是技術(shù)ICSI仍有爭(zhēng)議。”

　　近年來(lái)，小蝌蚪世界男性精子數(shù)量和質(zhì)量都在下降，追問(wèn)有不少男性患上少精弱精癥，不太從而影響生育。力個(gè)強(qiáng)體外生殖的代代一系列技術(shù)（俗稱“試管嬰兒”）是目前幫助這類患者生育的有效手段。

　　一般來(lái)說(shuō)，試管具體的嬰兒體外生殖技術(shù)對(duì)應(yīng)不同的適應(yīng)證，但由于診斷和效果存在模糊之處，患者有時(shí)會(huì)不知如何選擇。近日的一項(xiàng)研究顯示，常規(guī)體外受精技術(shù)（常規(guī)IVF，俗稱“一代試管”）與卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)（ICSI，俗稱“二代試管”）相比，在非嚴(yán)重男性因素不孕的夫婦人群中，療效相當(dāng)，且更加經(jīng)濟(jì)。

　　這項(xiàng)研究由北京大學(xué)喬杰院士、復(fù)旦大學(xué)/浙江大學(xué)黃荷鳳院士牽頭完成，2024年2月5日發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上。研究通過(guò)在中國(guó)8個(gè)省份、10家醫(yī)學(xué)中心開展的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明：在非嚴(yán)重男性因素不孕患者中，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI技術(shù)不能提高第一次移植后的活產(chǎn)率，獲得的可利用胚胎數(shù)較少、移植率較低，且后續(xù)觀察到的累積活產(chǎn)率也相對(duì)較低。

　　文章題目為《ICSI與IVF在治療非嚴(yán)重男性因素不孕夫婦中的對(duì)比：一項(xiàng)多中心、開放和隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)》。圖片來(lái)源：《柳葉刀》官方網(wǎng)站

　　“非嚴(yán)重男性因素不孕”該如何診斷？IVF與ICSI技術(shù)有何區(qū)別？這兩種技術(shù)的應(yīng)用情況如何？針對(duì)男性不孕的輔助生殖有哪些發(fā)展趨勢(shì)？近日，澎湃科技專訪了該研究的共同通訊作者——中國(guó)科學(xué)院院士、生殖醫(yī)學(xué)專家黃荷鳳教授。

　　中國(guó)科學(xué)院院士、生殖醫(yī)學(xué)專家黃荷鳳教授。 受訪者供圖

　　【對(duì)話】

　　二代試管嬰兒技術(shù)不一定比一代好

　　澎湃科技：什么是“非嚴(yán)重男性因素不孕”？該病的發(fā)病率如何？一般如何診斷？

　　黃荷鳳（中國(guó)科學(xué)院院士、生殖醫(yī)學(xué)專家）：“非嚴(yán)重男性因素不孕”是指輕度至中度男性因素引起的不育。男性不孕不育主要由于不良的生活習(xí)慣，抽煙、酗酒，或者長(zhǎng)期接觸高溫的工作環(huán)境等原因?qū)е碌木淤|(zhì)量下降。除此之外，前列腺炎、睪丸炎及輸精管先天發(fā)育異常等原因也可以導(dǎo)致男性不育。

　　關(guān)于非嚴(yán)重男性因素不育的發(fā)病率，世界衛(wèi)生組織（WHO）及美國(guó)人口衛(wèi)生部門統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，不孕夫婦中，單純或合并男性因素導(dǎo)致的不孕占30-50%，其中男性因素不育中，非嚴(yán)重男性不孕占據(jù)了男性因素的約70%。

　　精液評(píng)估目前根據(jù)世界衛(wèi)生組織第五版人類精液檢查和處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)規(guī)定，非重度男性因素即輕中度少弱精子癥是指：精子濃度為5 ~ 15 × 106/ mL或前向運(yùn)動(dòng)的精子比率為10 ~ 32%；而單純的輕中度少精子癥是指：精子濃度為5 ~ 15 × 106/ mL，但前向運(yùn)動(dòng)率≥32%；單純的輕中度弱精子癥是指：精子濃度≥15 × 10個(gè)/ mL，但前向運(yùn)動(dòng)率為10 ~ 32%。

　　澎湃科技：能否簡(jiǎn)單介紹IVF與ICSI技術(shù)？

　　黃荷鳳：體外受精技術(shù)（IVF）和卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)（ICSI）是兩種主要的試管嬰兒技術(shù)。IVF通俗地說(shuō)就是把一個(gè)卵子和一群合適數(shù)量的、經(jīng)過(guò)優(yōu)化處理后的精子放在一個(gè)培養(yǎng)皿中，精子需要相互競(jìng)爭(zhēng)，有且只有一個(gè)精子可以成功穿透卵子，使卵子受精并形成胚胎。IVF針對(duì)的人群主要是輸卵管因素、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥等女性不孕或者輕度的少精、弱精的患者。

　　ICSI也被稱為是第二代試管嬰兒技術(shù)，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI主要是將優(yōu)選出的單個(gè)精子直接經(jīng)過(guò)顯微注射入卵子的細(xì)胞漿內(nèi)，使卵子受精及形成胚胎。該技術(shù)的首次成功案例報(bào)道于1992年。主要適用于男方嚴(yán)重少弱畸精癥及梗阻性無(wú)精子癥（精液中沒有精子，睪丸活檢可以發(fā)現(xiàn)活性精子），也適用于常規(guī)IVF受精失敗、免疫性不孕等患者。

　　目前ICSI已在全世界范圍內(nèi)得到廣泛的臨床應(yīng)用。一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家輔助生殖技術(shù)監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，1996年至2012年，ICSI的比例逐年上升，在診斷為男性因素不育的周期中，ICSI應(yīng)用比例從76.3％增加到93.3％，而在診斷非男性因素不孕的周期，ICSI應(yīng)用比例從15.4％增加到66.9％（JAMA 313, 255–263，2015）。

　　澎湃科技：怎么理解這兩代試管嬰兒技術(shù)各自的特點(diǎn)？

　　黃荷鳳：常規(guī)受精I(xiàn)VF（即一代試管）和胞漿內(nèi)單精注射ICSI（即二代試管）適應(yīng)癥有所不同，IVF主要適用于女方各種因素導(dǎo)致的配子運(yùn)輸障礙、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥、男方少弱精子癥、不明原因不育等；而ICSI技術(shù)主要適用于嚴(yán)重的少、弱、畸精子癥；不可逆的梗阻性無(wú)精子癥、常規(guī)受精失敗和胚胎植入前遺傳學(xué)檢查等。

　　ICSI克服了精子數(shù)量不足的問(wèn)題，甚至直接從附睪、睪丸獲取精子來(lái)治療不育，因違背自然受精的生物學(xué)法則而具有一定遺傳風(fēng)險(xiǎn)。并且，這樣的男性在試管嬰兒技術(shù)發(fā)明以前一般無(wú)法擁有后代，因此對(duì)于ICSI技術(shù)出生子代的健康一直是輔助生殖領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。因此，男性不孕患者受精方式的選擇是重要的科學(xué)問(wèn)題。

　　然而，到底精液質(zhì)量低到哪個(gè)程度需要選擇ICSI，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)明確的閾值和標(biāo)準(zhǔn)，主要結(jié)合前向運(yùn)動(dòng)精子總數(shù)、精子形態(tài)及病史（不育年限、不育類型）等綜合分析。特別是非重度男性因素不育的夫妻，選擇IVF還是ICSI仍有爭(zhēng)議。

　　針對(duì)這一臨床實(shí)際問(wèn)題，本研究選擇非嚴(yán)重男性因素的不孕夫婦人群開展臨床研究，證實(shí)ICSI技術(shù)并不能提高第一次移植后的活產(chǎn)率，獲得可利用胚胎數(shù)相對(duì)少，整個(gè)治療周期的累積活產(chǎn)率也稍低于常規(guī)IVF組。這項(xiàng)研究結(jié)果為ICSI臨床指南提供了有力的循證依據(jù)，進(jìn)一步明確和規(guī)范了IVF以及ICSI技術(shù)的適應(yīng)證。從有效性、安全性或經(jīng)濟(jì)性的角度指導(dǎo)臨床，讓更多的不孕夫婦和家庭受益。

　　澎湃科技：是不是可以理解為，在女方?jīng)]有問(wèn)題的情況下，比起自然受孕，常規(guī)IVF能顯著提升受孕幾率？對(duì)非嚴(yán)重男性因素不孕患者，是否還有其他方式助孕？

　　黃荷鳳：臨床證據(jù)顯示，大多數(shù)妊娠發(fā)生在嘗試受孕的前6個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)。前2個(gè)周期的最大生育率各約30%；未受孕的時(shí)間越長(zhǎng)，生育能力就越低。在嘗試受孕的前6個(gè)月內(nèi)，約80%的夫婦實(shí)現(xiàn)受孕。在前12個(gè)月內(nèi)，約85-90%實(shí)現(xiàn)受孕。因此，應(yīng)用輔助生殖技術(shù)是需要嚴(yán)格的臨床適應(yīng)癥，一般是針對(duì)診斷為不孕癥、也就是未避孕未孕1年的夫婦。對(duì)于沒有明顯問(wèn)題的夫妻，我們還是建議常規(guī)試孕，幾個(gè)月試孕沒有成功很正常。

　　IVF過(guò)程中一般會(huì)選擇促排卵，使得一個(gè)周期中往往能獲得多個(gè)胚胎，和自然受孕只有一個(gè)胚胎相比，可以顯著提升受孕幾率。一次常規(guī)的IVF+胚胎移植可能有百分之40-50%的患者能夠懷孕。隨著移植胚胎的次數(shù)增加，累計(jì)的妊娠率還會(huì)更高。

　　對(duì)于輕度的少弱精癥，還可以嘗試人工受精的方法助孕。人工受精就是將男性的精液收集以后洗滌、富集起來(lái)，在女性排卵期將處理后的精液注射入陰道或者宮腔來(lái)助孕。但是該技術(shù)要求女方至少一側(cè)輸卵管通暢。

　　生殖力評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)變化，目標(biāo)是綜合有效

　　澎湃科技：文中提到中國(guó)ICSI使用率約占40%左右，遠(yuǎn)低于歐美等國(guó)，而在國(guó)外則存在過(guò)度使用的問(wèn)題。這是什么原因？

　　黃荷鳳：ICSI操作跨越了精子運(yùn)動(dòng)、頂體酶釋放、顆粒細(xì)胞消化、精卵結(jié)合、透明帶反應(yīng)等一系列自然條件下的受精步驟，特別是大大降低了對(duì)于精子數(shù)量的要求（從百萬(wàn)的數(shù)量級(jí)降低到個(gè)位數(shù)），其最初主要應(yīng)用于針對(duì)嚴(yán)重少、弱、畸形精子癥導(dǎo)致的男性不育患者的治療，但隨著未成熟卵體外培養(yǎng)、卵子冷凍、胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)等輔助生殖技術(shù)的開展， ICSI使用比例已大幅提升。

　　中國(guó)ICSI技術(shù)的使用率約占40%左右，相對(duì)于歐美等國(guó)家來(lái)說(shuō)較低，遠(yuǎn)低于歐美等國(guó)家。這種差異可能受到以下幾個(gè)因素的影響：

　　1、醫(yī)療政策不同：在中國(guó)，明確的醫(yī)療指征尤其是胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（該技術(shù)必須使用ICSI）應(yīng)用的適應(yīng)癥可能會(huì)限制ICSI技術(shù)的使用，相比之下，一些歐美國(guó)家可能有更為開放的醫(yī)療政策，如未成熟卵體外培養(yǎng)、卵子冷凍、胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，能夠更多地支持患者進(jìn)行ICSI技術(shù)的使用。

　　2、商業(yè)化和盈利驅(qū)動(dòng)：在國(guó)外一些地區(qū)，由于商業(yè)化和盈利驅(qū)動(dòng)，可能存在過(guò)度推薦ICSI技術(shù)，或者沒有對(duì)患者進(jìn)行充分的評(píng)估和指導(dǎo)，導(dǎo)致過(guò)度使用這種技術(shù)。

　　3、醫(yī)療資源分配不均：醫(yī)療資源分布不均可能導(dǎo)致一些地區(qū)的ICSI技術(shù)使用率較低。相對(duì)富裕的城市可能更容易獲得這種治療，而較偏遠(yuǎn)或經(jīng)濟(jì)條件較差的地區(qū)則可能面臨醫(yī)療資源短缺的情況。

　　綜合來(lái)看，為了合理、科學(xué)地使用生育輔助技術(shù)，需要綜合考慮患者需求、醫(yī)學(xué)準(zhǔn)則和社會(huì)倫理等因素。

　　澎湃科技：根據(jù)報(bào)道，世界范圍內(nèi)男性精子質(zhì)量每況愈下。在這項(xiàng)研究的同行評(píng)議中，巴西的Sandro C. Esteves教授提出目前世界衛(wèi)生組織推薦的常規(guī)精液分析方法和男性不孕癥評(píng)估手段有待進(jìn)一步革新。你怎么看？

　　黃荷鳳：常規(guī)精液檢查目前主要關(guān)注的是液化時(shí)間、濃度、活率、畸形率、精子DNA碎片率等指標(biāo)，僅僅這些的確是不夠的，在技術(shù)可及的條件下，需要適當(dāng)?shù)母镄潞吞嵘８赶祵?duì)胚胎發(fā)育的貢獻(xiàn)不僅限于精子基因組的遞送，而且可以調(diào)節(jié)胚胎基因組激活后的基因表達(dá)。已有多項(xiàng)研究表明，精子表觀基因組在胚胎發(fā)育早期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可以解釋一些精子常規(guī)參數(shù)正常但原因不明的男性不育。

　　2023年12月發(fā)表在Human Reproduction Update上的相關(guān)綜述，提出精子表觀基因組能否成為評(píng)估不育男性的診斷工具，如DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA活性等，文中還討論了環(huán)境因素可能導(dǎo)致人類種系表觀遺傳變化并影響胚胎發(fā)育以及后代表型的可能機(jī)制，提示表觀遺傳特征可能用于加強(qiáng)不育男性的診斷和管理，并建立模型來(lái)預(yù)測(cè)自然受孕或試管嬰兒結(jié)果的個(gè)體概率。

　　然而目前仍沒有足夠的證據(jù)對(duì)不育男性精子表觀基因組評(píng)估的診斷特性得出最終結(jié)論，希望進(jìn)一步的研究可以闡明精子表觀基因組異常與男性不育癥之間的確切因果關(guān)系。此外，內(nèi)分泌參數(shù)、生活方式、環(huán)境暴露、藥物和解剖學(xué)病理等因素，這些因素也需要綜合分析進(jìn)行評(píng)估。

　　澎湃科技：我們對(duì)男性生殖力的醫(yī)學(xué)定義是否正在變得“寬松”？你會(huì)推薦哪些情況的男性采取輔助生殖技術(shù)？

　　黃荷鳳：有關(guān)男性生殖力，2023年的一項(xiàng)薈萃分析，綜合了1973至2018年來(lái)自53個(gè)國(guó)家223項(xiàng)研究的57000多名男性的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在過(guò)去的45年間，全球男性平均精子濃度下降了51.6%，總精子數(shù)量下降62.3%。

　　對(duì)于精子活動(dòng)力的定義，根據(jù)第四版《WHO人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)》，a級(jí)快速向前的精子加b級(jí)慢速向前的精子占比大于等于50%才正常，但是在第五版手冊(cè)中已不再劃分精子的abcd等級(jí)，由向前運(yùn)動(dòng)、非向前運(yùn)動(dòng)及不運(yùn)動(dòng)精子取代，只要大于等于32%即為正常范圍。手冊(cè)第六版強(qiáng)調(diào)“參考人群中男性精液數(shù)據(jù)的第5個(gè)百分位數(shù)，并不能用于界定男性是有生育力還是不育”，需要避免絕對(duì)化地解釋精液檢查的結(jié)果，而且不能忽視女性因素。

　　與第五版手冊(cè)相比，精液參考值范圍與下限變化不大，一些參數(shù)略有上下微調(diào)。對(duì)男性生殖力的醫(yī)學(xué)定義并不是簡(jiǎn)單而言正在變得“寬松”，而是更加綜合而且有效，比如第六版的手冊(cè)納入的精液檢查包括基本檢查、擴(kuò)展性檢查、前沿性檢查等，也對(duì)將來(lái)可能應(yīng)用于分析精子的新技術(shù)做了介紹，體現(xiàn)了多學(xué)科綜合評(píng)估生殖力的發(fā)展趨勢(shì)。

　　輔助生殖技術(shù)的選擇有其適應(yīng)癥，根據(jù)《衛(wèi)生部人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》，由于男方因素導(dǎo)致的不育癥，男方少、弱精子癥是常規(guī)體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的指征之一；對(duì)于嚴(yán)重的少、弱、畸精子癥，梗阻性無(wú)精子癥，生精功能障礙，IVF-ET受精失敗，精子無(wú)頂體或頂體功能異常等患者，可采用卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）的方式；非梗阻性無(wú)精子癥的患者，可采用供精輔助生殖技術(shù)助孕。